بررسی امکان سنتز مشتقات بیس کومارین با استفاده ازهیدروکسی کومارین

• طرح موضوع :

سنتزمشتقات  بیس کومارین  با استفاده از آلدهیدهای مختلف در حضور کاتالیست های متنوع وبررسی اثرات بیولوژیکی آنها

۱-۲) بیان مسئله :

در این پژوهش ضمن بررسی امکان سنتز بیس کومارین های متنوع در شرایط متفاوت کاتالیزوری وحلال ، خواص بیولوژیکی  آن ها بر روی باکتری های گرم مثبت و گرم منفی مورد بررسی قرار گرفت.

۱-۳) ضرورت انجام تحقیق :

بیماری های باکتریایی مانند استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوک همولیتیک، سوزاک، سفلیس، گانگرن و اندوکاردیت باکتریاییاثرات  و عواقب هولناکی را در  افراد مبتلا  به دنبال خواهند داشت. این افراد دچار سردرد شدید، تب، فلج و تخریب اندام هایداخلی و در برخی موارد مرگ می شوند.تا قبل از کشف و استفاده از آنتی بیوتیک ها، پزشکان هیچ ابزاری را جهت  مبارزه با این عوامل بیماریزا  در اختیار نداشتند .پنی سیلین بیشترین و شناخته شده ترین  آنتی بیوتیکی است که  به طور گسترده استفاده می شود ، که به آسانی جان بسیاری را در طول جنگ جهانی دوم نجات داد . ساخت داروهایی که از عفونت های میکروبی پیشگیرینموده یا آن ها را درمان می کنند،یکی ازپیشرفت های اصلی در زمینه بهبود کمیت وکیفیت زندگی در سال های اخیر است.داروهای ضدمیکروبی از پرمصرف ترین انواع داروهاهستند که در صورت استفاده صحیح از آن ها نجات بخش خواهند بود و در عین حال استفادهنادرست و نابجای آن ها باعث افزایش هزینه، عوارض و تداخلات دارویی بسیار، مقاومتدارویی و بی ارزش شدن این داروهای با ارزش می شود.پدیده بروز “مقاومت دارویی” چند سالی است که توجه دانشمندان و محافل علمی را به خودجلب کرده است. چند سال پیش یکی ازدانشمندان پیش بینی کرده بود که با وجود سرعتبسیار بالای ایجاد مقاومت دارویی تا چند دهه دیگر همه آنتیبیوتیک ها بی اثرخواهندشد و این یعنی این که بشر به دوران قبل از کشف پنی سیلین باز خواهد گشت! شواهد وقرائن حاکی از آن است که گوییپیش بینی این دانشمند کم کم در حال وقوع است زیرا هراز چند گاهی گزارشاتی جدید از بروز مقاومت دارویی آنتی بیوتیک هامنتشر میشود.علیرغم این که آنتی بیوتیک ها زندگی انسان ها و دام های بی شماری را تا کنوننجات داده اند؛ اما بسیاری از اینداروهای شگفت آفرین به آخر خط رسیده اند،چرا کهباکتری های بیماری زا آموخته -اند که در برابر آن ها مقاومت کنند. در این راستا علاقه و تلاش  به کشف عوامل ضد باکتری  جدید چه از نوع طبیعی چه نیمه سنتزی و حتی کاملا سنتزیافزایش یافته است. با توجه به موارد بالا اهمیت و نیاز به سنتز ترکیبات جدید که خواص آنتی بیوتیک مناسب داشته باشند ضرورتی انکارنشدنی است . مشتقات کومارین علاوه برکاربرد سنتی شان به عنوان ضد انعقاد ( فعالیت ضد ویتامین K ) مورد استفاده قرار می گیرد(۱). دارای فعالیت های آنتیبیوتیکی بوده  (۲) ( در ساختار آنتی بیوتیک هایی نظیر Novobiocin و آنالوگ های آن جود دارد) و به عنوان  داروهای ضد تومور(geiparvarin)(3) (4) مورد استفاده بوده اند. مشتقات کومارینفعالیتهای فیزیولوژی گوناگونی نظیر خواص تقلیل درجه حرارت نیز دارند. ضد باکتری (۵) می باشند و از دیگر خواص آن ها می توان به اثر آن ها علیه لیشمانیا که جزو آغازیان می باشداشاره نمود(۶). تعدادی از مشتقات کومارین به ویژه بیس کومارین ها ، به دلیل ویژگی های متعدد و بارزی از قبیلضد ایدز(۷) ، ضد سرطان(۸)، فعالیت ضد میکروبی(۹) و آنتی اکسیدان (۱۰)، مهار اوره آز(۱۱)، فعالیت های مهارآنزیمی(۱۲-۱۴) و سمیت سلولی(۵) شناخته شده اند ، به دلیل اهمیت بسیار زیاد این ترکیبات و خواص مختلف آن ها تا کنون روش های گوناگونی برای سنتز این ترکیبات مورد بررسی قرار گرفته است. در این تحقیق ما نیز بر آن شدیم تا ضمن انجام روشی جدید برای سنتز مشتقات بیس کومارین ، به بررسی خواصضد میکروبی این ترکیبات نیز بپردازیم.

۱-۴) اهداف پژوهش :

هدف این پژوهش بررسی امکان سنتز مشتقات بیس کومارین  با استفاده از ۴-هیدروکسی کومارین وآلدهید های آروماتیک در حضور کاتالیزورهای مختلف نظیر تیوره ، اوره ، سیلیکاژل غنی شده با اسید سولفوریک بود. . ضمن این که هدف بعدی مان بررسی خواص آنتی میکروبی ترکیبات فوق در مواجه با چند باکتری گرم مثبت و منفی است که در این پایان نامه به گزارش آن ها پرداخته می شود.

۱-۵) سوالات:

با انجام این پژوهش به این سوالات پاسخ داده می شود :۱) بهترین بازده محصول طی انجام واکنش با کدام کاتالیست به دست میآید ؟۲) کمترین زمان واکنش در حضور کدام کاتالیست می باشد ؟۳) کدام آلدهید ها بهترین بازده تشکیل محصول را به دست می دهند ؟ آلدهید های با گروه های الکترون کشنده یا الکترون دهنده ؟۴)  بررسی اثر ترکیباتمختلف بر باکتری های گرم مثبت به روش چاهک – پلیت  (Agar –Well dilution Method  )۵) بررسی اثر ترکیبات مختلف بر باکتری های گرم منفی به روش  چاهک – پلیت  (Agar– Well dilution Method  )

۱-۶) تعریف واژه ها :

۱-۶-۱ (واکنش تک مرحله ای (One Pot reactions   ) :یک سنتز تک مرحله ای  یک استراتژی برای بهبود کارآیی واکنش شیمیایی است که به موجب آنواکنش دهنده ها در یک رآکتور واکنش می دهد. این مسئله بسیار مورد نظر شیمیدانان بوده زیرا بدین وسیله از فرآیند طولانی جداسازی و خالص سازی ترکیبات حد واسطاجتناب می شود و اتلاف منابع و زمان ازبین می رود در حالیکه بهره شیمیایی افزایش می یابد. سنتز یک مرحله ای پی در پی حتی برای تولید داروهای پیچیده با چند مرکز فضایی هم میتواند مورد استفاده قرار گیرد ( مثل سنتز oseltamivir که یک داروی antiviral  است )(۱۵) و دستاورد های تجاری مهمی داشته باشد. در یک سنتز تک مرحله ای پی در پی واکنش دهنده ها ، در یک زمان به رآکتور اضافه می شوند (این روش سنتز تلسکوپی هم نامیده می شود ).